GMP-BERATER AL 62
GMP-Praxiswissen
Kapitel 9 Computergestützte Systeme
Kapitel 9.C System-Lebenszyklus
Computersysteme bestehen aus Hardware, Software, Netzwerkkomponenten, den gesteuerten Funktionen und der zugehörigen Dokumentation.
Die meisten Systeme werden käuflich erworben und nicht im Hause selber entwickelt. Es ist deshalb wichtig, den Lebenszyklus eines Systems und die damit verbundene Validierung(sdokumentation) zu verstehen, um ein System regelkonform installieren, prüfen und betreiben zu können. Ein Großteil der Aufgaben kann an Lieferanten und Dienstleister vergeben werden, jedoch nicht die Prüfung durch die Benutzer, oder die ultimative Verantwortung für die fachgerechte Validierung.
Die Entwicklung von computergestützten Systemen gliedert sich in eine Entwurfsphase und eine Realisierungsphase. Da die Systeme sich weiterentwickeln, spricht man von einem Zyklus. Die beiden wichtigsten Teile dieses Zyklus sind Spezifikation und Prüfung. Diese Elemente werden auch in Form des V-Modells dargestellt. Die Spezifikation definiert, was das System erfüllen sollte und die Prüfung belegt dies.
Die Softwareentwicklung sollte nach anerkannten Standards oder Methoden dokumentiert erfolgen und im Rahmen der Lieferantenbewertung auditiert werden.
Die meisten Systeme sind heutzutage konfigurierbar, d. h. Einstellungen können vom Benutzer nach Bedarf verändert werden. Dies bringt zwar eine gewisse Flexibilität mit sich, bedeutet aber auf der anderen Seite strikte Änderungskontrolle und -dokumentation. In manchen Fällen ist sogar eine Anpassung der Software, also eine kundenspezifische Codierung notwendig. In diesen Fällen ist eine detaillierte Validierung nach GAMP®5-Kategorie 5 erforderlich.
Einmal installiert, geprüft und als valide befunden, sind Computersysteme nicht ewig unverändert: Die Lieferanten entwickeln Verbesserungen, die Benutzer wünschen Anpassungen, und die Prozesse im Betrieb unterliegen Veränderungen. Darum „lebt“ ein System. Dabei unterliegen Änderungen an der Konfiguration der Konfigurationskontrolle, Programmänderungen oder Updates der Änderungskontrolle. Änderungen von kritischen Parametern können über einen Audit-Trail abgehandelt werden.
Der Lebenszyklus eines Systems, inklusive der Validierung, endet mit der Stilllegung. (Markus Roemer, Dr. Siegfried Schmitt)
Kapitel 9.D Systemklassifizierung und Risikomanagement
Die einfache Klassifizierung des ISPE GAMP®5-Leitfadens unterteilt Systeme in vier Softwareklassen „Infrastruktursoftware, Nicht konfigurierte Software, Konfigurierte Software und Kundenspezifische Software“.
Diese grobe Einstufung muss über einen Prozess des Qualitätsrisikomanagements weiter verfeinert werden. Dabei sind verschiedene Risikobereiche (Prozess, funktional, technisch) zu unterscheiden. Für die Betrachtungen sind verschiedene Methoden passend und auswählbar. Ziel ist es, die erkannten Risiken zu bewerten und durch geeignete Maßnahmen zu minimieren.
Die dokumentierte Risikobeurteilung und vor allem die daraus entstehenden Entscheidungen (Quality Decisions) sind aus behördlicher Sicht von äußerster Wichtigkeit und müssen nachweisbar sein. (Dr. Dennis Sandkühler, Dr. Siegfried Schmitt)
Kapitel 9.G Externe Dienstleister
Externe Dienstleister (IT-Management, Services, Beratungen) und Lieferanten müssen sich für die Zusammenarbeit im pharmazeutischen Umfeld qualifizieren, bevor Tätigkeiten zu ihnen ausgelagert oder an sie vergeben werden können. Die Verlagerung der Tätigkeiten soll in einem Vertrag, einem Service Level Agreement (SLA), oder einer ähnlichen formellen Vereinbarung geregelt werden. Die Tiefe der Evaluation des Auftragnehmers und die Festlegung der Akzeptanzkriterien sollten risikobasiert erfolgen.
Die Industrie setzt verschiedene Modelle der Auftragsvergabe (Outsourcing) ein, wie Offshoring, Nearshoring und Backshoring. Dabei spielen verschiedenste Gründe eine Rolle, wie beispielsweise fachliche Kompetenz oder die Nähe zum Standort.
Unabhängig von der Wahl des Modells verlangen die Regularien eine gute und vollständige Dokumentation der übertragenen Aufgaben und Pflichten. Zudem steht der Auftraggeber in der Verantwortung, die Tätigkeiten und Leistungen der Auftragnehmer zu überwachen und zu überprüfen. Die formale Grundlage dazu bilden die Verträge mit den IT-Dienstleistern, die möglichst detailliert formale, organisatorische und inhaltliche Aspekte der Zusammenarbeit abdecken sollten.
Für die Überprüfung und Bewertung von Lieferanten und Dienstleistern gibt es mehrere Möglichkeiten, die von der Selbstauskunft bis hin zum Vor-Ort-Audit reichen. Die Art der Überprüfung und Bewertung ist abhängig von der risikobasierten Einstufung des Lieferanten oder Dienstleisters. (Markus Roemer, Dr. Siegfried Schmitt)
Kapitel 18 Audits und Lieferantenqualifizierung
Kapitel 18.A Grundsätze
Audits sind ein absolutes MUSS für jeden Pharmazeutischen Unternehmer. In diesem Kapitel erfahren Sie, wozu Audits dienen, welche Anlässe und Arten von Audits es gibt, welche Prinzipien dabei gelten, und welche Regularien Sie beachten müssen. (Dr. Stephanie Blum).
Kapitel 18.B Auditmanagement
Audits müssen geplant werden! Dabei geht es um die Fragen, WER auditiert werden muss und WIE OFT. Die Antwort liefert – wie so oft – ein risikobasierter Ansatz. Die beste Auditplanung nutzt jedoch nichts ohne vertragliche Regelungen der Rechte und Pflichten. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.C Auditvorbereitung
Jedes Audit ist nur so gut wie seine Vorbereitung! Doch wie setzt man die richtigen Themenschwerpunkte, und woher bekommt man die erforderlichen Informationen? In diesem Kapitel finden Sie alle wichtigen Fragen zur Auditvorbereitung und erhalten nützliche Tipps für den Erstkontakt mit dem Auditee und die Erstellung der Auditagenda. Neben der inhaltlichen Vorbereitung werden auch organisatorische Aspekte beleuchtet. (Dr. Stephanie Blum).
Kapitel 18.D Auditdurchführung
In diesem Kapitel werden alle Abschnitte eines Audits von der Eröffnungsbesprechung über die Betriebsbegehung und die Dokumentationsprüfung bis hin zur Abschlussbesprechung erläutert. Welche Informationen erhält man wo, und wie lassen die Beobachtungen sich am besten erfassen, zusammenführen und bewerten? Von größter Bedeutung für beide Parteien ist letztendlich der Auditbefund. Dieser muss klar und nachvollziehbar formuliert sein und darf auch Empfehlungen des Auditors bzgl. der erforderlichen Maßnahmen enthalten. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.E Auditnachbereitung
Mit der Abschlussbesprechung ist die Arbeit des Auditors noch nicht zu Ende: nun heißt es, den Auditbericht zu erstellen, den Maßnahmenplan zu bewerten und die dabei erforderlichen Fristen einzuhalten. Die Nachverfolgung der geplanten Maßnahmen ist der nächste Schritt. Erst wenn alle Maßnahmen erfolgreich umgesetzt sind, ist das Audit offiziell abgeschlossen. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.F Anforderungen an Auditoren
Auditieren will gelernt sein! Ein Auditor muss über die erforderliche Fachkompetenz, aber auch Methodenkompetenz und Sozialkompetenz verfügen. Aber auch wenn alle diese Voraussetzungen gegeben sind, wird man nicht von heute auf morgen ein guter Auditor – hier hilft nur Üben und Erfahrungen sammeln. Und auch beim Auditieren gilt das Prinzip „Gemeinsam sind wir stark“: Mehrere Auditoren schaffen naturgemäß mehr als nur einer – und ein intelligent zusammengestelltes Team maximiert die Expertise. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.G Besonderheiten je nach Auditee
Audits von Lohnherstellern und Auftragslaboren gehören für viele Auditoren zum „daily business“. Was aber, wenn Sie Wirk- und Hilfsstofflieferanten auditieren sollen, Packmittelhersteller, Wildsammler von Arzneipflanzen oder GxP-ferne Dienstleister beurteilen sollen? In diesem Kapitel erfahren Sie, wie Sie sich im Vorfeld mit den jeweiligen Besonderheiten vertraut machen können und worauf Sie beim Auditieren achten sollten. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.H Third-Party-Audits und Shared Audits
Warum nicht einfach mal andere für sich arbeiten lassen? Was klingt wie die Überschrift einer dubiosen Spam-E-Mail ist bei Audits durchaus eine seriöse Option. Gerade für kleine und mittelständische Arzneimittelhersteller sind die umfangreichen Auditpflichten eine echte Herausforderung. Hier bietet die Delegation an einen spezialisierten Audit-Dienstleister eine sinnvolle und qualitativ hochwertige Alternative.
Aber auch Arbeitsteilung ist möglich: bei sogenannten Shared Audits wird ein Lieferant oder Dienstleister von mehreren Arzneimittelherstellern gemeinsam auditiert. Das bedeutet Zeitersparnis beim Auditee und die Nutzung von Synergien auf Seiten der Auditoren.
Beide Audittypen lassen sich auch kombinieren. (Dr. Stephanie Blum)
Kapitel 18.I Lieferantenqualifizierung (bisher 18.H)
Dieses Kapitel wurde anlässlich der Umsortierung einem Review unterzogen und ist inhaltlich weiterhin auf dem aktuellen Stand.
Kapitel 21 Inspektionen und Arzneimittelsicherheit
Kapitel 21.F Vorbereitung von GMP-Inspektionen (bisher 18.G)
Die Ankündigung einer GMP-Inspektion versetzt die meisten Unternehmen in einen Zustand angespannter Betriebsamkeit. Bei welchen Themen lauern Defizite? Wer kümmert sich um die inhaltliche und organisatorische Vorbereitung? Welche Mitarbeiter sollen während der Inspektion welche Aufgaben übernehmen? Und last but not least: wie verhält man sich richtig, wenn man dem Inspektor gegenüber steht?
Thomas Peither zeigt Schritt für Schritt, wie eine GMP-Inspektion optimal vorbereitet und durchlaufen werden kann. Viele der Tipps wurden erfolgreich in der Praxis erprobt. Der Leser findet ein umfangreiches Programm mit vielen Checklisten und Maßnahmenvorschlägen, um weit vor einer GMP-Inspektion die GMP-Compliance im Unternehmen zu steigern. Der Beitrag schafft eine gute Grundlage sowohl für kurzfristige als auch langfristige Vorbereitungsphasen. Dabei wird auch großer Wert auf das Verhalten von Mitarbeitern in der Organisation gelegt. Denn am Ende entscheiden die Mitarbeiter durch ihre Expertise und ihr Verhalten über den Verlauf einer Inspektion. Die Beschreibung der Maßnahmen, die nach einer GMP-Inspektion erforderlich sind, rundet das Thema ab.
Eine ständige Inspektionsbereitschaft wäre das Ziel für einen Arzneimittelhersteller. Das bedeutet permanente GMP-Konformität und kontinuierliche Qualitätsverbesserung. Thomas Peither zeigt, warum Quality Oversight, Wissensmanagement und Qualitätskultur dabei eine wichtige Schlüsselfunktion haben. (Thomas Peither)
Kapitel 21.G Selbstinspektion (bisher 18.F)
Dieses Kapitel wurde anlässlich der Umsortierung einem Review unterzogen und ist inhaltlich weiterhin auf dem aktuellen Stand.
GMP Regularien
Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG
Kapitel C.17 EFG-Votum V0300302: Richtlinien und Normen zur Überwachung der GMP-gerechten Herstellung steriler Arzneimittel
Mit diesem im Juni 2020 überarbeiteten Votum hat die Expertenfachgruppe EFG03 der ZLG eine Übersicht über die wichtigsten Richtlinien und technischen Normen zusammengestellt, die im Rahmen von Inspektionen von Parenteralia-Herstellern von Bedeutung sind und herangezogen werden können. Wenn Sie sich als Sterilhersteller in einer Inspektionsvorbereitung befinden, lohnt es sich, die Verfügbarkeit der gelisteten Dokumente in ihrem Unternehmen im Auge zu haben.
Kapitel D ZLG-Aide-Mémoires
Kapitel D.8 Aide-Mémoire 07120606: Überwachung von Sterilherstellern
Dieses im Juli 2020 revidierte AiM der ZLG bietet eine gute behördliche Interpretation der Anforderungen an Sterilhersteller. Dies gilt besonders in der derzeitigen Übergangsphase vom aktuellen zum zukünftigen Annex 1, da das 58-seitige Dokument der ZLG bereits diverse Anforderungen kommentiert und interpretiert, die sich auch im neuen Annex 1-Entwurf finden. Die Kapiteleinteilung und die Nummerierung folgen dabei den Vorgaben des Annex 1.
Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich
Kapitel F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz,HMG)
Stand 1. August 2020
Die Änderungen gegenüber der vorherigen Version finden sich in Art. 46 Konformitätsbewertungsverfahren, Punkt 3:
Der Bundesrat kann:
a: für bestimmte Medizinprodukte als Teil des Konformitätsnachweises die Durchführung klinischer Versuche vorschreiben;
b: für bestimmte Medizinprodukte oder Medizinproduktegruppen Ausnahmen von der Konformitätsbewertung vorsehen.
Kapitel F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV)
Stand 1. August 2020
Die Medizinprodukteverordnung hat in folgenden Abschnitten Änderungen erfahren:
- 3. Abschnitt: Konformitätsbewertung, Art. 9 Punkt 4 und neu Punkt 5
- 7a. Abschnitt: Vollzug, Art. 29, Punkt 1
Kapitel G Regularien Europa
Kapitel G.1.2.1 Sicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel Fragen und Antworten – Version 18
Die Europäische Kommission hat am 12. August 2020 die Version 18 des Q&A zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Das mittlerweile auf 34 Seiten gewachsene Dokument erfuhr somit die zweite Aktualisierung in diesem Jahr.
Neu sind die Fragen 4.6, 5.12, 5.13 und 6.9, die im Folgenden kurz zusammengefasst sind:
Q&A 4.6: Ein Hersteller darf das Aufbringen der Sicherheitsmerkmale auf ein verpacktes Arzneimittel an einen anderen Hersteller auslagern, sofern dies gemäß den Bestimmungen im EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 7 erfolgt und der Hersteller eine Herstellungserlaubnis besitzt. Der beauftragte Hersteller muss in die Genehmigung zum Inverkehrbringen eingeschlossen werden.
Q&A 5.12: Ein Großhändler mit mehreren Standorten muss von jedem Ort aus eindeutig identifizierbar sein und darf daher zur Verifizierung und Deaktivierung der Sicherheitsmerkmale nicht nur einen einzigen Zugang zum NMVS-System verwenden.
Q&A 5.13: Arzneimittel, die von einer dritten Partei erworben werden, müssen nicht gemäß Artikel 20(b) der Delegierten Verordnung der Kommission (EU) 2016/161 anhand des eindeutigen Erkennungsmerkmals verifiziert werden, wenn sie direkt vom Hersteller, Zulassungsinhaber oder einem ausgewiesenen Großhändler geliefert werden.
Q&A 6.9: siehe Frage 5.12, hier mit Bezug auf die Apothekenkette und die Verifizierung und Deaktivierung der Sicherheitsmerkmale vor der Abgabe von Arzneimitteln. Die Apothekenzweigstelle muss ebenfalls eindeutig identifizierbar sein, wenn sie sich mit dem NMVS-System verbindet.
Überarbeitet wurden die Fragen 1.8, 2.14, 4.4:
Q&A 1.8: Hinzugefügt wurde die Information, dass der Importeur eines Arzneimittels, der ein solches gemäß Artikel 5(1) der Richtlinie 2001/83/EG in einen Mitgliedsstaat einbringt, die eindeutigen Erkennungsmerkmale nicht in der nationalen Datenbank des Ziellandes hochladen muss.
Q&A 2.14: Wird das Anbringen des eindeutigen Erkennungsmerkmals auf der Verpackung eines Arzneimittels an Dritte ausgelagert, muss dies in Einklang mit den Prinzipien geschehen, die im EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 7 beschrieben sind.
Q&A 4.4: Ein Hersteller kann Verpackungen verwenden, die ein eindeutiges Erkennungsmerkmal tragen, das von einem Verpackungshersteller aufgebracht wurde. Bei Verwendung vorbedruckter Kartons ist eine schriftliche Vereinbarung nötig, die die entsprechenden Verantwortlichkeiten regelt. Der Lieferant der Verpackungsmaterialien muss auditiert und qualifiziert sein. Es wird erwartet, dass der Hersteller des fertigen Arzneimittels angemessene Prüfungen der Quantität und Qualität der eindeutigen Erkennungsmerkmale gemäß den EU-GMP-Prinzipien durchführt.
Kapitel G.4 Leitlinie zur Wasserqualität für pharmazeutische Zwecke
Diese Leitlinie der EMA stellen wir Ihnen zunächst online im englischen Original zur Verfügung. Derzeit übersetzen wir das Dokument. Sie erhalten die gewohnte zweisprachige Gegenüberstellung mit der nächsten Aktualisierungslieferung. Um die Aktualität zu wahren, werden wir in Zukunft wichtige Dokumente unmittelbar nach deren Veröffentlichung in Originalfassung in den GMP-Berater aufnehmen.
Die EMA-Guideline wurde im Juli 2020 eröffentlicht und soll zum 1. Februar 2021 in Kraft treten.
Die Leitlinie ersetzt dann die Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use vom 1. Mai 2002 und das CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of Vaccines for parenteral use vom 20. Oktober 2003.
Sie berücksichtigt folgende zwischenzeitliche Änderungen der Europäischen Pharmakopöe:
- die überarbeitete Monographie zu Wasser für Injektionszwecke (0169), die die Möglichkeit bietet, andere Verfahren als die der Destillation für WFI (Wasser für Injektionszwecke) zu nutzen, wie z. B. durch Umkehrosmose,
- die neue Monographie zu Wasser zur Herstellung von Extrakten (2249) und
- die Aufhebung der Monographie für HPW, hochgereinigtes Wasser (1927)
Abgebildet werden außerdem die Erwartungen an eine minimale akzeptable Wasserqualität zur Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln für den Human- und Veterinärbereich.
Die Leitlinie soll als Wegweiser für die pharmazeutische Verwendung verschiedener Wasserqualitäten bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln für die Anwendung in der Human- und Tiermedizin verstanden werden. Das Dokument gilt auch für ATMPs und kann grundsätzlich auch auf Prüfpräparate (IMPs) angewendet werden.
In Kapitel 5 Qualität von Pharmawasser finden sich Tabellen mit Beispielen für verschiedene Wasserqualitäten wie
- Wasser, das als Hilfsstoff in der Endformulierung eingesetzt wird
- Wasser, das bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln verwendet wird, mit Ausnahme von Wasser als Hilfsstoff in der Endformulierung
- Wasser, das zur Reinigung/Spülung von Anlagen, Behältern und Verschlüssen verwendet wird.