GMP-BERATER AL 61
GMP-Praxiswissen
Kapitel 1 Qualitätsmanagement
Kapitel 1.E Abweichungsmanagement
Für den Begriff „Abweichung“ gibt es keine allgemein gültige Definition. Daher muss jedes Unternehmen selbst festlegen, was unter Abweichungen verstanden wird. Üblicherweise fallen hierunter mindestens Verletzungen von Grenzen in Prozessen der Herstellung und Prüfung sowie anderen Systemen und Abläufen. Auch die Organisationsformen und Verantwortlichkeiten innerhalb des Abweichungsmanagements werden unternehmensspezifisch festgelegt.
Abweichungen müssen erfasst und untersucht werden. Bei der Untersuchung müssen die zugrunde liegenden Ursachen ermittelt werden, um sinnvolle und effektive CAPA-Maßnahmen definieren zu können. Die Maßnahmen werden im Fehleruntersuchungsbericht dokumentiert.
Die systematische Bearbeitung von Abweichungen unterliegt einem Schema, das in verschiedene Phasen eingeteilt werden kann. Grundsätzlich ist darauf zu achten, dass die ermittelten Daten und Zusammenhänge möglichst strukturiert und detailliert dokumentiert werden. Dies ermöglicht auch nach längerer Zeit das Nachvollziehen der Bewertungen sowie der zugrunde liegenden Überlegungen.
Die besondere Herausforderung bei der Bearbeitung von Abweichungen besteht darin, sich nicht mit vorschnellen Erklärungen (z. B. „menschlicher Fehler“) zufrieden zu geben, sondern die wirklichen Ursachen zu erforschen. Dadurch werden unter Umständen sensible Bereiche wie Qualitätsbewusstsein und Fehlerkultur des Einzelnen, aber auch der Organisation als Ganzes berührt. Dies kann durchaus zu Konflikten führen.
Zu den besonderen Herausforderungen im Umgang mit Abweichungen zählt auch die Chargenfreigabe. Für die Freigabebewertung durch die Qualified Person müssen die Abweichungen abgeschlossen sein und bestimmte Anforderungen erfüllen. Der Entscheidungsspielraum bei der Freigabe einer Charge mit einer Abweichung ist in Annex 16 definiert und berücksichtigt spezifische Kriterien.
Abweichungsmanagement hat einen direkten Bezug zum Risikomanagementsystem und führt zu einer wiederholten Überprüfung der etablierten Risikobeurteilungen. Das Abweichungsmanagement hat außerdem Schnittstellen zu anderen Elementen des Qualitätsmanagements wie CAPA, PQR oder Management Review.
Die Bearbeitung einer Abweichung und die Erstellung eines Abweichungsberichts werden anhand von Beispielen ausführlich erläutert. (Dr. Christian Gausepohl)
Kapitel 13 Verpackung
Kapitel 13.B Verpackungsprozess
Die Verpackung spielt eine wichtige Rolle für das Arzneimittel: sie schützt vor äußeren Einflüssen während Lagerung und Transport, verhindert unbefugten Zugriff oder Manipulation, und ist Träger wichtiger Informationen für den Patienten. Damit liefert die Verpackung einen wesentlichen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit.
Je nach Darreichungsform (fest, flüssig, halbfest) werden unterschiedliche Primärpackmittel verwendet, wie z. B. Blister, Schraubgläser, Flaschen und Tuben. Auch die Prozesse zum Abpacken bzw. Abfüllen fester, flüssiger und halbfester Arzneiformen unterscheiden sich.
Der Prozess des Verpackens besteht aus mehreren Schritten: Bulkware und Verpackungsmaterial werden bereitgestellt, die Verpackungslinie wird eingerichtet und freigegeben. Das Ziel der Line Clearance ist hierbei eine Vermeidung von Untermischungen. Für die Linienfreigabe werden auch alle Kontrollfunktionen überprüft. Nach erfolgreicher Erstmusterkontrolle beginnt der Verpackungsprozess. Während der Verpackung garantieren Inprozesskontrollen zusammen mit den Online-Kontrolleinrichtungen, deren Funktionen regelmäßig geprüft werden, die Produktqualität. Nach Abschluss des Verpackungsauftrags wird eine Bilanzierung durchgeführt.
Die Anforderungen an die Kennzeichnung von Arzneimitteln müssen immer an die Länderanforderungen angepasst werden. Diese reichen vom simplen Aufdruck der Chargenbezeichnung und des Verfalldatums (Mindestanforderung nach Richtlinie 2001/83/EG) bis zur vollständigen Kodierung und Serialisierung zum Schutz vor Arzneimittelfälschungen. Die Kennzeichnung der Primär- und Sekundärpackmittel ist Bestandteil des Verpackungsprozesses.
Die Bilanzierung nach Ende eines Verpackungsauftrags stellt eine weitere Qualitätssicherungsmaßnahme dar. Dabei werden die eingesetzten Mengen an Bulk- und Verpackungsmaterial mit der erzielten Ausbeute abgeglichen, wobei Abfall, Ausschuss und Restmengen zu berücksichtigen sind. Durch die Bilanzierung sollen eventuelle Diskrepanzen aufgedeckt werden, die auf Fehler im Abpackprozess schließen lassen.
Die Verpackung bietet auch Schutz vor Arzneimittelfälschungen. Gemäß der sogenannten „Fälschungsrichtlinie“ müssen Arzneimittelpackungen seit Anfang 2019 mindestens einen Erstöffnungsschutz (Originalitätsverschluss) und ein individuelles Erkennungsmerkmal (Serialisierungsnummer) tragen. Die hierfür erforderlichen Maßnahmen müssen technisch in den Verpackungsprozess integriert werden.
Der Verpackungsprozess muss wie andere Prozesse auch validiert werden. Das Augenmerk liegt dabei auf den kritischen Betriebsparametern während der Abpackung, wie z. B. Druck und Temperatur beim Versiegeln von Blistern, Maschinengeschwindigkeit u. a. Faktoren. Durch die Validierung soll nachgewiesen werden, dass der Prozess innerhalb der festgelegten, qualifizierten Betriebsgrenzen zu einem Produkt der vorab definierten Qualität führt. (Dr. Vera Werner)
Kapitel 20 Wirkstoffe
Kapitel 20.B Regulatorische Grundlagen
Die ICH Q7 Leitlinie stellt weltweit das zentrale Regelwerk zur GMP-gerechten Herstellung von Wirkstoffen dar. Sie wurde in Europa und folglich auch in Deutschland als EU-GMP-Leitfaden Teil II als rechtsverbindliches Regelwerk implementiert. Der Vertrieb von bzw. Handel mit Wirkstoffen hat in Europa ebenfalls rechtsverbindlich gemäß den Vorgaben der EU-GDP-Leitlinien für Wirkstoffe zu erfolgen. Diese wurde auch in Deutschland in nationales Recht umgesetzt.
Nähere Auskünfte zur Herstellung und Prüfung biotechnologischer Wirkstoffe finden sich im Anhang 2 zum EU-GMP-Leitfaden sowie in zahlreichen internationalen Leitlinien. Auch die Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs sollten Beachtung finden.
Für die Herstellung, die Einfuhr und den Handel mit Wirkstoffen gilt in Europa eine Registrierungspflicht bei der zuständigen nationalen Behörde. In Deutschland wurde dies über eine Anzeige nach § 67 Abs. 1 AMG in nationales Recht umgesetzt und gilt auch für das Prüfen, Lagern, Verpacken, Inverkehrbringen oder sonstigen Handel treiben mit Wirkstoffen.
Für Wirkstoffe, die der Herstellungserlaubnispflicht gemäß § 13 Abs. 1 AMG unterliegen, ist zur Einfuhr ebenfalls eine behördliche Erlaubnis gemäß § 72 AMG in Verbindung mit einem Zertifikat gemäß § 72 a AMG erforderlich. Die Forderung nach einer Written Confirmation zur Einfuhr von Wirkstoffen aus Drittländern in die Europäische Union ist seit 02.07.2013 zu berücksichtigen.
Für die Freigabe zum Inverkehrbringen von Wirkstoffen sind im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes insbesondere die Vorgaben der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung zu beachten.
Wirkstoffhersteller unterliegen der Auditpflicht durch den Pharmazeutischen Unternehmer beziehungsweise durch den von diesem beauftragten Arzneimittelhersteller (Lohnhersteller).
Die Herstellung und Einfuhr sowie das Prüfen, Lagern, Verpacken und Inverkehrbringen oder sonstigen Handel treiben mit Wirkstoffen unterliegen der Überwachung durch die zuständige Behörde. Hierzu sind behördliche GDP- oder GMP-Inspektionen entsprechend den Leitlinien zur Durchführung von Inspektionen zu veranlassen.
Wirkstoffhersteller in der EU werden grundsätzlich durch die für sie zuständigen nationalen Behörden überwacht. Zur Überwachung von Drittlandherstellern gibt es unterschiedliche Fallkonstellationen in Abhängigkeit von der Art des zu importierenden Wirkstoffes und des EU-Mitgliedlandes, in welchem die Einfuhr stattfindet. (Dr. Rainer Gnibl)
Kapitel 21 Inspektionen und Arzneimittelsicherheit
Kapitel 21.E GMP-Inspektionen: häufige Mängel, deren wiederkehrende Fallstricke und wie man sie vermeidet
In einigen Bereichen werden bei GMP-Inspektionen „immer wieder ähnliche“ GMP-Mängel festgestellt, z. B.
- unzureichend detaillierte Ursachenanalysen beim Umgang mit Abweichungen,
- fehlende Berücksichtigung der tatsächlichen Datenwege und häufiger Medienwechsel oder Transferschritte bei Hybridsystemen oder an Schnittstellen verschiedener Systeme im Zuge der Validierung computergestützter Systeme oder
- nicht nachvollziehbare Abarbeitungen von Beanstandungen, die zwar herstellungsbedingt sind, aber deren Chargendokumentation „unauffällig“ ist.
Wird zum Beispiel bei Abweichungen die Ursachenanalyse nicht in ausreichender Detailtiefe durchgeführt, kann häufig die „wahrscheinlichste“ Ursache nicht identifiziert werden. Damit greifen implementierte Maßnahmen ins Leere. Die Abweichung wiederholt sich. Und der GMP-Mangel ist vorprogrammiert.
In diesem Kapitel werden anhand solcher Beispiele die zugrunde liegenden Probleme beschrieben. Es werden Hintergründe erörtert und häufige Fallstricke aufgezeigt. Anschließend erhalten Sie konkrete Vorschläge zur Vermeidung der einzelnen Mängel.
Der Mangel zur Ursachenanalyse ließe sich zum Beispiel durch „zu Ende denken“ vermeiden. Prüfen Sie einen ersten „Schnellschuss“ zur wahrscheinlichsten Ursache auf Herz und Nieren. Wie kam es zu dieser Ursache? Warum? Fragen Sie tiefer.
Aber mit Fragen allein kommt man manchmal nicht weiter. Bei Beanstandungen wird zwar häufig nach Auffälligkeiten in der Chargendokumentation gefragt. Die Antwort ist jedoch häufig „unauffällig“. Auch wenn die anschließende Untersuchung des Beanstandungsmusters auf ein Problem bei der Herstellung, z. B. einen Maschinenstopp, hindeutet. Die Antwort „Chargendokumentation unauffällig“ spiegelt offenbar nicht vollständig den Herstellungsprozess zu dieser Charge wieder. Wie lässt sich diese Diskrepanz erklären und wie lässt sie sich lösen?
Bleiben Sie neugierig – auf dieses Kapitel und auf Ihre tägliche Arbeit. Lösen Sie sich ab und zu aus der Routine und fragen Sie sich: Warum? (Lea Joos)
GMP Regularien
Kapitel A Adressen
A.1 – A.5 Adressen
Im Zuge der jährlichen Aktualisierung dieser Kapitel wurden die Kontaktdaten aller gelisteten Behörden, Organisationen und Verbände geprüft und gegebenenfalls angepasst.
Kapitel E Regularien Deutschland
E.2 Arzneimittelgesetz (AMG)
Kaum in der Druckerei – schon ist das AMG nicht mehr aktuell. Dieser Umstand beschäftigt uns in der Redaktion zunehmend. Seit längerer Zeit tauschen wir mit jeder Aktualisierungsausgabe revidierte AMG-Kapitel aus und sind im Print trotzdem oft einen Schritt hinterher. Um die Aktualität für Sie zu gewährleisten, möchten wir keine Kompromisse eingehen. Aufgrund der zunehmend häufigeren Aktualisierungen ist das Arzneimittelgesetz daher ab sofort ausschließlich online zu finden. So können Sie sicher sein, immer mit der neuesten Version zu arbeiten und wir nutzen die Chance, die Online-Version losgelöst vom Print optimieren zu können.
Seit der letzten Aktualisierung gab es hauptsächlich Änderungen, die Namen von Behörden betreffen.
- Das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) ist mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) fusioniert und wird daher nur noch unter dessen Namen genannt. (§ 67, § 67a)
- Das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, Bau und Reaktorsicherheit heißt nun Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und nukleare Sicherheit (§ 7, § 12, § 26,§ 35, § 36, § 45, § 46, § 48, § 54, § 67a, § 74, § 79)
- Das Bundesministerium des Innern wurde spezifiziert als Bundesministerium des Innern, für Bau und Heimat (§67a, § 70, § 71)
- In §68 Mitteilungs- und Unterrichtungspflichten ist Abschnitt (5a) weggefallen.
Mit dieser Aktualisierung beinhaltet das AMG alle Änderungen bis und mit dem 1. September 2020.
E.3 Medizinproduktegesetz (MPG)
Die Neuerungen im Medizinproduktegesetz (MPG) beziehen sich vor allem auf Änderungen, die mit der Einführung des neuen Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes einhergehen (§ 6, § 11, § 32). Weitere Ergänzungen sind auf die Eingliederung des Deutschen Institutes für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) in das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zurückzuführen (§ 13, § 18, § 22a, § 25, § 29, § 30, § 33). Das MPG steht Ihnen nun mit Stand 19. Juni 2020 zur Verfügung.
Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA
I.1.4 21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem
Änderung vom 2. April 2020
In §820.1 Scope Abschnitt (3) (e) hat sich die Adresse geändert, unter der Leitlinien für das Vorgehen bei einem Abweichungsantrag angefordert werden können.
Neu lautet sie:
Division of Regulatory Programs 2, Office of Regulatory Programs,
Office of Product Evaluation and Quality,
Center for Devices and Radiological Health,
Food and Drug Administration,
10903 New Hampshire Ave.,
Bldg. 66, Rm. 1438,
Silver Spring,
MD 20993-0002.