GMP-BERATER AL 47

GMP-Praxiswissen

Kapitel 4 Anlagen

4.B Materialien

Konstruktions- und Montagematerialien, insbesondere produktberührende Materialien, sind so auszuwählen, dass während der Betriebs- und Reinigungszeiten keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem Produkt entstehen. Dazu müssen Einflussparameter während des Betriebs definiert werden. Produkteigenschaften haben ebenfalls Einfluss auf die Auswahl der Materialien und müssen im Vorfeld beschrieben werden.

Edelstahl spielt im pharmazeutischen Anlagenbau eine tragende Rolle. Je nach Anwendungszweck stehen unterschiedliche Edelstahlsorten zur Verfügung. Die Bezeichnungen der unterschiedlichen Materialqualitäten und die unterschiedlichen Arten von Prüfbescheinigungen werden in DIN-Vorschriften geregelt.

Auch Kunststoffe spielen eine wichtige Rolle im Anlagenbau, vor allem im Bereich der Dichtungstechnik. Für den Einsatz von Kunststoffen sind die Regelungen aus dem Bereich der Lebensmittelgesetzgebung zu beachten. Für den europäischen Raum gibt es in der Verordnung (EU) Nr. 10/2011 eine verbindliche Positivliste zulässiger Ausgangsstoffe für die Kunststoffherstellung.

Schmiermittel zählen zu den Hilfsstoffen im Anlagenbau. Da der Kontakt mit den herzustellenden Produkten nicht völlig ausgeschlossen werden kann, werden an Schmierstoffe besonders hohe Anforderungen gestellt. In der pharmazeutischen Industrie dürfen nur registrierte und zertifizierte Schmierstoffe verwendet werden. Diese werden in einer Positivliste der FDA/NSF geführt.

Auch die regulatorischen Anforderungen an Dichtungsmaterialien richten sich großenteils nach der Lebensmittelgesetzgebung. Bei der Auswahl eines geeigneten Dichtungsmaterials sind Flexibilität und Lösungsmittelbeständigkeit wichtige Kriterien. (Ruven Brandes)

Kapitel 6 Qualifizierung

6.E Installationsqualifizierung (IQ)

Bei der Installationsqualifizierung wird die Ausrüstung auf Übereinstimmung mit dem in der DQ erstellten Anforderungsprofil und auf ordnungsgemäße Installation geprüft. Die hierzu mindestens durchzuführenden Prüfungen sind im Anhang 15 zum EU-GMP-Leitfaden festgelegt. Besonderes Augenmerk liegt in dieser Qualifizierungsphase auf der technischen Dokumentation, deren Umfang im Rahmen der Designqualifizierung präzise zu beschreiben ist. Die technische Dokumentation wird vom Lieferanten bereitgestellt und muss den Ist-Zustand nach der Abnahme wiedergeben. Die Installationsqualifizierung erfolgt nach der Lieferung parallel zur Installation am Aufstellungsort. Abhängig von der Art der Anlage kann vor der Lieferung ein FAT (Abnahme beim Lieferanten) durchgeführt werden, bei dem bereits bestimmte IQ-Test durchgeführt werden können. Auch der SAT (Abnahme beim Auftraggeber) erfolgt üblicherweise vor der Installationsqualifizierung. Die zeitliche Abfolge von Inbetriebnahme und Installationsqualifizierung ist projekt- und anlagenabhängig. Die Dokumentation der IQ umfasst Plan, Protokoll und Bericht, sowie die zugehörige technische Dokumentation. Sobald die IQ abgeschlossen und damit der Ist-Zustand der Anlage definiert ist, muss ein System zur Kontrolle von Änderungen implementiert werden, da ab diesem Zeitpunkt Änderungen am System Einfluss auf dessen Qualifizierungsstatus besitzen. Hierzu sind auch entsprechende Vereinbarungen zwischen Auftraggeber und Lieferant zu treffen. (Thomas Peither, Ulrike Reuter, Rainer Röcker)

6.J.4 Pflichtenheft für einen Ansatzkessel

Das neue Beispieldokument „Pflichtenheft für einen Ansatzkessel“ greift die Benutzeranforderungen aus dem Beispieldokument „Lastenheft für einen Ansatzkessel“ auf. Anhand dieses Beispiels wird gezeigt, wie durch eine strukturierte Vorgehensweise und übersichtliche Gliederung die Vergleichbarkeit von Lastenheft und Pflichtenheft vereinfacht werden kann. (Ulrike Reuter)

Kapitel 10 Hygiene

10.A Betriebshygiene

Unter Betriebshygiene versteht man das Zusammenwirken von Personal- und Produktionshygiene. Material- und Personalfluss sowie die Ausstattung der Produktionsräume haben wesentlichen Einfluss auf die Art der zu ergreifenden Maßnahmen zur Betriebshygiene. Als Kontaminationsquellen kommen Personal, Ausgangsstoffe, Medien, Ausrüstung, Räume und der Prozess in Betracht. Die Angemessenheit der betriebshygienischen Maßnahmen wird durch regelmäßiges Monitoring überprüft. Für die Einhaltung der Betriebshygiene ist die Leitung der Herstellung verantwortlich. Für den Laborbereich liegt die Verantwortung bei der Leitung der Qualitätskontrolle. Sie wird durch Informationen, z. B. Monitoringdaten, von der Qualitätssicherung unterstützt. (Dr. Christian Gausepohl)

10.B Personalhygiene

Der Mensch fungiert als Hauptquelle möglicher Verunreinigungen. Neben der natürlichen Keimflora stellt auch das Verhalten eine Ursache für Probleme dar. Neben den Anforderungen an Schutz- und Arbeitskleidung werden daher auch Verhaltensregeln für Personal und Besucher verlangt.

Die Anforderungen an die Arbeitskleidung stehen in direktem Zusammenhang mit der Reinheitsklasse, in der gefertigt wird. Bei der Auswahl einer Kleidung sind u.a. Reinigbarkeit, Partikelabgabe und Tragekomfort zu beachten. Die Reinigung (Aufbereitung) der Kleidung muss nach festgelegten Verfahren erfolgen, um die Qualität des Materials nicht zu beeinflussen. Für jede Reinheitszone sollte eine Bekleidungsvorschrift mit Angaben zu den Bekleidungselementen, dem richtigen Umkleiden und dem Wechsel der Kleidung existieren, die intensiv geschult wird.

Die Verhaltensregeln sollen sowohl das hygienische Verhalten im engeren Sinne, z. B. Körperhygiene oder Händedesinfektion, als auch das Verhalten im Prozess, z. B. während der aseptischen Abfüllung, beschreiben. Hygienisches Verhalten ist in allen Produktionsbereichen geboten. Spezielle Verhaltensregeln gelten für das Arbeiten im Reinraum.

Der risikobasierten Kontrolle des Gesundheitsstatus kommt eine große Bedeutung für die Sicherstellung der Betriebshygiene zu. Im Rahmen der Gesundheitsüberwachung wird die potentielle Gefahr der Übertragung von Infektionen durch erkranktes Personal eingeschränkt. Fragebögen zur Selbstauskunft und die Zusammenarbeit mit dem Arbeitsmediziner sind wichtige Bestandteile der Gesundheitsüberwachung.

Regelmäßige, qualitativ gut durchgeführte Hygieneschulungen sind ein wesentlicher Schlüssel zur Einhaltung der Hygienevorschriften. Ein wichtiger Bestandteil der Schulungen ist die Qualifizierung des Umkleideprozesses. (Dr. Christian Gausepohl)

GMP-Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.18 EFG-Votum 10002 zur Verantwortung für die Validierung bei der Vergabe von Aktivitäten an Dritte – Rechte und Pflichten von Auftraggeber und Auftragnehmer

Dieses 3-seitige Votum der Experten-Fachgruppe 10 (Qualifizierung und Validierung) wurde erstellt, um erhebliche Regelungslücken im Bereich der Validierung zu schließen. Neben der Validierung von Prozessen und Methoden, die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln betreffen, fehlten Regelungen zum Methodentransfer und zur Transportverifizierung. Dies nahm die EFG 10 zum Anlass, auf die rechtlichen Regelungen hinzuweisen. Auch diese Lücken sind im Rahmen von Inspektionen aufgefallen.

C.19 EFG-Votum V10003 Methodentransfer – Mindestanforderungen beim Transfer analytischer Methoden

Das 5-seitige Votum der Experten-Fachgruppe 10 (Qualifizierung und Validierung) beschreibt allgemeine Rahmenbedingungen und den detaillierten Ablauf eines Methodentransfers, inklusive aller erforderlichen Dokumente, die von GMP-Inspektoren eingefordert werden. Im Einleitungstext des Votums nennt die Expertengruppe eine derzeit fehlende detaillierte Beschreibung in GMP-Regularien und immer wieder auftretende Lücken, die bei Inspektionen festgestellt werden, als Grund für die Veröffentlichung dieses Votums.

Kapitel E Gesetze und Richtlinien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Seit der letzten redaktionellen Überarbeitung des AMGs im April 2016 wurden diverse Änderungen im AMG im Bundesgesetzblatt (BGBI) veröffentlicht. So wurden zum Teil Begrifflichkeiten ausgetauscht, Paragrafen ergänzt, gelöscht oder auch neu hinzugefügt.

Die Änderungen beziehen sich auf

• Artikel 1 Gesetz zur Umsetzung der Richtlinien (EU) 2015/566 und (EU) 2015/565 zur Einfuhr und Kodierung menschlicher Gewebe und Gewebezubereitungen (BGBI. I S.2623 vom 21. November 2016)
• Artikel 1 Viertes Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften (BGBI. I S. 3014 vom 20. Dezember 2016)
• Artikel 6b Gesetz zur Weiterentwicklung der Versorgung und der Vergütung für psychiatrische und psychosomatische Leistungen (PsychVVG) (BGBl. I S. 2986 vom 19. Dezember 2016)
• Artikel 3 Gesetz zur Bekämpfung von Doping im Sport (BGBl. I S. 2210 vom 10. Dezember 2015)

Damit sind sämtliche Änderungen mit Stand 1. Januar 2017 berücksichtigt.

Kapitel L WHO-Leitlinien

L.10 WHO Leitlinie zur Guten Praxis für das Daten- und Aufzeichnungsmanagement

Knapp ein Jahr nach Vorlage eines Entwurfsdokuments hat die WHO die finale Version der Guideline „Good Data and Record Management Practices“ veröffentlicht. Das Dokument ist Teil der WHO Technical Report Series No. 996, 2016 und ist darin als Annex 5 geführt.

Im Vergleich zum Entwurfsdokument, ist das finale Dokument nochmals um 6 Seiten gewachsen und umfasst nun 46 Seiten. Neu hinzugekommen ist ein Zusatz (Appendix 1), der Erwartungen und Beispiele zu speziellen Risikomanagement- Bewertungen zur Implementierung von ALCOA (-plus)-Grundsätzen enthält. Das ALCOA-Prinzip (Accurate-Legible-Contemporaneous-Original-Attributable) steht dabei für Daten, die umfassend, aussagekräftig, genau, gut lesbar, zeitgenau, originär und zuschreibbar sein müssen. Dies gilt sowohl für papierbasierte als auch für elektronische Datensysteme. Die Voraussetzungen und Erwartungen werden für beide Formen tabellarisch gelistet.

Die WHO trägt mit diesem wichtigen Dokument dazu bei, die Lücke, die im Bereich Datenmanagement und Datenintegrität derzeit besteht, weiter zu schließen. Leider werden im Rahmen von Inspektionen immer wieder Verstöße im Bereich Datenmanagement festgestellt. Diese Leitlinie der WHO stellen wir Ihnen mit einer deutschen Übersetzung zur Verfügung.